Por volta do ano 1000, a região foi invadida por povos tupis procedentes da Amazônia, que expulsaram os habitantes originais tapuias para o interior do continente. No século XVI, a região era habitada pela tribo tupi dos caetés.[8] São antigos os movimentos do homem branco no desbravamento da região Norte de Alagoas. Segundo os historiadores, colonizadores vindos de Porto Calvo no século XVII foram os primeiros brancos a chegar à região. Ainda de acordo com os historiadores, os donos das terras eram os índios, que mantiveram boas relações com os brancos, formando um pequeno lugarejo que foi crescendo aos poucos até tornar-se uma comunidade. A primeira capela construída na povoação ainda existe, estando, hoje, dentro do cemitério municipal.
Em 1946, foi construída a igreja matriz de São Caetano, padroeiro do município. Os primeiros moradores foram Horácio Pedrosa, Miguel Morato da Silva e Graciliano Pedrosa. Jacuípe, cujo topônimo foi dado em razão de o rio Jacuípe cortar seu território, sempre teve o movimento ligado a Palmares, em Pernambuco, pela facilidade de acesso. A comunidade que crescia começou a cobrar melhores serviços e mais atenção de Porto Calvo, a quem pertencia. Sem assistência, os moradores iniciaram um movimento pela emancipação. Destacaram-se Mário Acioly Wanderley, homenageado no hino da cidade; Alcides Moreira da Silva; e Manoel Bezerra Cavalcante. Jacuípe foi elevado à categoria de município autônomo em 1958.